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1.0
INTRODUZIONE L'ipertensione
arteriosa, la cui prevalenza nella popolazione europea è
stimata intorno al 20%, è uno dei maggiori fattori di rischio
per lo sviluppo di malattie cardiovascolari quali scompenso cardiaco,
ictus, coronaropatie ed insufficienza renale, ed è responsabile
di gran parte delle richieste di visite mediche nel mondo occidentale
(1,2). Scopo
primario dello studio è di verificare se il controllo della
pressione arteriosa da parte della terapia antiipertensiva sia
più efficace quando basato su più o meno frequenti
"visite mediche virtuali" effettuate mediante teletrasmissione
dei valori pressori misurati a domicilio e sul feed-back automatico
al paziente, rispetto al controllo basato sulla misurazione tradizionale
effettuata dal medico nel proprio ambulatorio durante visite a
cadenza bi-trimestrale e rispetto a quello basato sull'applicazione
"convenzionale" delle tecniche di automisurazione. Obiettivi secondari dello studio saranno: •
La
valutazione del numero di soggetti con normalizzazione della pressione
arteriosa convenzionale (sistolica <140 e diastolica <90
mm Hg) al termine dello studio nei tre gruppi dello studio Studio
osservazionale, pilota, nazionale, multicentrico (almeno 12 medici
di medicina generale), randomizzato, in aperto, per gruppi paralleli. 4.0
Numerosità della casistica e criteri di selezione dei pazienti Verranno
studiati 300 pazienti con ipertensione arteriosa, 100 per ognuno
dei tre gruppi di trattamento (due gruppi randomizzati alla misurazione
domiciliare della pressione arteriosa ed uno alla misurazione
clinica). •
Uomini
e donne di età >18 anni ed <75 anni •
Ipertensione
arteriosa secondaria 4.4 Interruzione prematura dello studio Lo
Sperimentatore dovrà attuare ogni ragionevole sforzo per
mantenere il paziente nello studio. Nel caso in cui il paziente
interrompa anticipatamente lo studio o sia rilevata l'opportunità
di interrompere lo studio, lo Sperimentatore completerà
la CRF indicando la data e i motivi dell'interruzione prematura
dello studio. •
Comparsa
di eventi avversi a farmaci o eventi clinici intercorrenti che
impediscano la continuazione dello studio Se un paziente interrompe lo studio prima del completamento della raccolta dei dati previsti nella CRF, non verrà incluso nell'analisi statistica. 5.1 Tipo di trattamento farmacologico I
pazienti potranno essere trattati con uno o più farmaci
antiipertesivi appartenenti ad una o più delle classi oggi
disponibili (diuretici, beta-bloccanti, calcio-antagonisti, ACE-inibitori,
antagonisti dell'angiotensina II, alfa-bloccanti e farmaci ad
azione centrale). Al momento dell'arruolamento i pazienti potranno
o meno essere già in trattamento farmacologico. Durante
lo studio il trattamento potrà essere modificato o iniziato
dallo Sperimentatore, secondo il suo giudizio clinico ed in accordo
alla comune pratica clinica ed alle linee guida terapeutiche,
sulla base dei valori pressori riscontrati. Non
vi sono particolari limitazioni all'uso di terapie concomitanti
che a giudizio dello Sperimentatore siano indispensabili a patto
che non interferiscano con i parametri oggetto di indagine. Eventuali
terapie concomitanti giudicate rilevanti dal punto di vista clinico
dovranno essere comunque riportate nella CRF. La
randomizzazione (in aperto) al tipo di metodica di misurazione
della pressione arteriosa sarà effettuata mediante procedura
computerizzata implementata nella CRF elettronica (o e-CRF) utilizzata
nello studio (cfr. Sezione 13.1). Un terzo dei pazienti sarà
randomizzato alla misurazione della pressione arteriosa con la
metodica convenzionale, un terzo a quella domiciliare a frequente
feedback telematico ed un terzo a quella domiciliare "convenzionale"
senza feedback telematico (cfr. Sezione 6). Le
procedure previste dallo studio rientrano in quelle seguite routinariamente
nella pratica clinica dei medici di medicina generale nella valutazione
diagnostica e nell'intervento terapeutico nei riguardi dei pazienti
affetti da ipertensione arteriosa essenziale. Ciò significa
che il presente studio non indurrà alcuna prescrizione
di esami diagnostici non necessari o non previsti dalle linee
guida diagnostiche, né provocherà implementazione
di spese farmaceutiche per specifiche classi terapeutiche. Visita 1 Lo studio prevede una prima visita in occasione della quale sarà misurata la pressione arteriosa con la metodica tradizionale, sarà raccolta l'anamnesi del paziente, sarà effettuata una visita medica, trascritti gli esami diagnostici eseguiti da non più di 6 mesi (colesterolemia totale, glicemia, creatininemia, emoglobinemia ed ECG), verificate le eventuali terapie concomitanti ed eseguito un monitoraggio pressorio delle 24 ore. Visita 2 Entro 1 settimana dalla visita 1 nei pazienti che risponderanno ai criteri di inclusione (e cioè che avranno valori di pressione arteriosa clinica sistolica >140 o diastolica >90 mm Hg e di pressione arteriosa diurna sistolica >135 o diastolica >85 mm Hg) verrà instaurato un trattamento antiipertensivo, nel caso non siano già trattati, o verrà modificato il trattamento nel caso siano trattati. In occasione della stessa visita ai pazienti verrà somministrato il questionario sulla qualità della vita e quindi verranno randomizzati (1:1:1) al gruppo pressione arteriosa clinica, al gruppo pressione domiciliare (apparecchio Tensiophone dotato anche di sistema per la registrazione dei tempi di assunzione della terapia) con visite "virtuali" (durante il periodo di monitoraggio pressorio domiciliare il medico avrà un frequente feedback telematico sui valori pressori del paziente) e al gruppo pressione domiciliare senza visite "virtuali" (durante il periodo di monitoraggio pressorio domiciliare il medico ed il paziente non avranno alcun feedback telematico sui valori pressori, ma questi saranno disponibili solo in occasione della visita presso l'ambulatorio del medico) in base ad un protocollo di randomizzazione precedentemente stabilito. Visita 3 Dopo
4 settimane dalla visita 2 i pazienti verranno rivisti dal medico
e la terapia aggiustata sulla base della pressione arteriosa clinica
(valori di riferimento: sistolica <140 e diastolica <90
mmHg) o di quella domiciliare (valori di riferimento: sistolica
<135 e diastolica <85 mm Hg) a seconda del gruppo di randomizzazione.
La pressione convenzionale verrà misurata comunque dal
medico durante la visita, anche nei gruppi randomizzati alla pressione
automisurata, in quanto sarà uno dei parametri secondari
dello studio. Visita 4 Alla visita 3 farà seguito, dopo 8 settimane, la visita 4, nella quale verranno effettuate le stesse procedure della visita 3. Visita 5 La visita finale (visita 5) sarà effettuata dopo 24 (±2) settimane dalla visita di randomizzazione (visita 2) e dopo 12 settimane dalla visita 4. In occasione di tale visita il paziente sarà sottoposto ad un nuovo monitoraggio ambulatorio della pressione arteriosa e sarà somministrato il questionario sulla qualità della vita. Eventi avversi, terapie concomitanti ed aderenza al trattamento verranno inoltre registrati in questa visita. Nelle
visite successive alla visita 1, lo Sperimentatore potrà,
se lo ritiene opportuno, o se lo richiedono le condizioni cliniche
del paziente, sottoporre il paziente ad indagini cliniche non
previste dal protocollo, ma i cui risultati verranno riportati
comunque nella e-CRF. 6.1 Pressione arteriosa clinica Verrà
misurata in occasione di ogni visita medica utilizzando uno strumento
semiautomatico oscillometrico (Tensiophone) dotato di un manicotto
standard (circonferenza braccio < 32 cm) con il paziente seduto
da almeno 5 minuti. Verranno effettuate due misurazioni pressorie
distanziate di 2 minuti l'una dall'altra. Le misurazioni verranno
memorizzate nello strumento ed allo stesso tempo riportate dallo
Sperimentatore sulla e-CRF. In seguito queste misurazioni verranno
inviate per via telematica, insieme ai dati della e-CRF al centro
di analisi (cfr. Sezione 6.2). 6.2 Pressione arteriosa automisurata o domiciliare La
pressione arteriosa sarà rilevata dal paziente al proprio
domicilio mediante strumento semiautomatico oscillometrico (Tensiophone)
in grado di memorizzare le misurazioni che verranno poi inviate
per via telematica al centro di analisi o call center (Tensio
Care Centre), situato presso il centro di coordinamento scientifico
dello studio (un invio ogni quattro giorni). 6.3 Monitoraggio ambulatorio non invasivo della pressione arteriosa nelle 24 ore Sarà
effettuato da ciascun Sperimentatore che applicherà il
monitor pressorio (Tensioday) nel proprio ambulatorio. La registrazione
verrà effettuata alla visita iniziale, allo scopo di escludere
i pazienti con ipertensione da camice bianco, ed a quella finale.
Lo strumento sarà programmato per misurare la pressione
arteriosa ad intervalli di 15 minuti per tutta la durata delle
24 ore. E'
previsto che il paziente fornisca allo Sperimentatore, in occasione
della visita 1, esami ematochimici e strumentali (cfr. sotto)
eseguiti non oltre i 6 mesi precedenti. In assenza di tali esami
lo Sperimentatore potrà prescriverli, se lo riterrà
opportuno, così come nel corso dello studio, se le condizioni
del paziente lo richiederanno, potrà prescrivere altre
indagini non previste dal protocollo, ma i cui risultati verranno
comunque riportati sulla e-CRF. •
Esami
ematici: colesterolemia totale, glicemia, creatininemia ed emoglobinemia Una
valutazione della qualità della vita verrà effettuata
mediante questionario QOLAHP (Quality Of Life Assessment in Hypertensive
Patients) in occasione della visita di randomizzazione (visita
2) e di quella finale (visita 5). 6.6 Valutazione dell'aderenza al trattamento L'aderenza
alla terapia verrà valutata ad ogni visita mediante domanda
al paziente, nel gruppo randomizzato alla misurazione convenzionale
della pressione arteriosa, ed in maniera automatica, tramite memorizzazione
a seguito della pressione da parte del paziente di un tasto presente
sulla superficie esterna dell'apparecchio Tensiophone, dell'istante
di assunzione della terapia (gruppi randomizzati all'automisurazione
della pressione arteriosa). Non
essendo utilizzato in questo studio un prodotto sperimentale,
bensì dei farmaci reperibili in commercio, non si prevede
un monitoraggio tradizionale degli eventi avversi o eventi clinici
intercorrenti. Tutti gli eventi avversi correlati al trattamento
che si manifesteranno nel periodo di osservazione dei pazienti
dovranno essere segnalati e brevemente descritti nella e-CRF. Parametro
primario dello studio sarà la percentuale di soggetti che
raggiungerà la normalizzazione della pressione arteriosa
diurna (sistolica <135 e diastolica <85 mm Hg) nei tre gruppi
dello studio al termine dello studio stesso (6 mesi). •
Calcolo
della percentuale di soggetti con normalizzazione della pressione
arteriosa convenzionale (sistolica <140 e diastolica <90
mm Hg) al termine dello studio (6 mesi) nei tre gruppi dello studio 9.0 Parametri di tollerabilità Gli
indici di tollerabilità saranno l'incidenza di eventi avversi
e di reazioni avverse al/i farmaco/i. 10.1 Stima delle dimensioni del campione Scopo
dello studio è testare l'ipotesi nulla che la proporzione
di soggetti che raggiungono la normalità pressoria sia
identica nei tre sottogruppi. Essendo questo uno studio pilota
non è stata effettuata alcuna stima della dimensione del
campione. Si prevede tuttavia che la differenza percentuale tra
il gruppo randomizzato alla misurazione convenzionale della pressione
e quello randomizzato all'automisurazione domiciliare a feedback
telematico nel raggiungimento della normalità pressoria
(cioè la percentuale di responder alla terapia, in accordo
alla pressione arteriosa diurna) sarà di almeno il 15%
(a favore dell'automisurazione). Ogni centro arruolerà
almeno 24 pazienti, 8 per gruppo di randomizzazione per un minimo
di 288 pazienti. Siccome l'arruolamento sarà di tipo competitivo
è previsto che alcuni centri arruolino più pazienti,
bilanciati nel numero per ogni braccio dello studio, in modo da
garantire un numero di pazienti arruolati di 300. 10.2 Procedure statistiche ed analitiche L'elaborazione
statistica dei dati sarà effettuata tramite software SPSS
per Windows versione 10.0. Le variabili di tipo quantitativo saranno
espresse mediante media, deviazione standard, valore minimo e
valore massimo, mentre le variabili discrete saranno espresse
come frequenze assolute e relative. Parametro di efficacia primario: Il confronto tra i tre gruppi della percentuale di pazienti normalizzati secondo la pressione arteriosa ambulatoria diurna verrà effettuato mediante test del Chi-quadrato. Parametri di efficacia secondari: Verranno
valutati mediante ANOVA (con test per confronti multipli LSD,
Differenza meno significativa) e test del Chi-quadrato. Parametri di tollerabilità: La descrizione e frequenza degli eventi avversi correlati al trattamento, sarà riportato per ciascun gruppo di trattamento. La frequenza assoluta degli eventi avversi sarà confrontata tra i tre gruppi mediante test del Chi-quadrato. Lo stesso test sarà applicato per le variazioni della visita medica. Il
livello minimo di significatività statistica sarà
fissato a p<0.05. Data
la natura osservazionale dello studio alcune variabili saranno
considerate obbligatorie per l'invio dei dati al database. L'incompletezza
dei campi non obbligatori della e-CRF verrà segnalata,
ma non impedirà l'invio della e-CRF al database dello studio. 11.0
Sperimentatori e struttura amministrativa dello studio 11.1 Coordinamento scientifico Centro
di coordinamento scientifico dello studio è l'Istituto
Auxologico Italiano. Membri del comitato scientifico, presieduto
dal Prof. Gianfranco Parati, sono il Prof. Giuseppe Mancia (Dipartimento
di Medicina Clinica, Prevenzione e Biotecnologie Sanitarie, Università
degli Studi di Milano-Bicocca) ed il Dott. Fabio Lucio Albini,
Medico di Medicina Generale, Docente cardiologo Corso di Formazione
Regionale in medicina generale, Membro commissione Prevenzione
Cardiovascolare Regione Lombardia, Referente Area Cardiovascolare
SNAMID). •
Ideazione
del progetto e disegno dello studio Il
comitato scientifico selezionerà un medico idoneo e qualificato
(non Sperimentatore) che avrà il compito, interfacciandosi
con la C.R.O., di assistere gli Sperimentatori nell'esecuzione
del monitoraggio ambulatorio della pressione arteriosa con Tensioday
e nell'uso della e-CRF e di verificare la correttezza della raccolta
e dell'invio dei dati. Lo studio multicentrico coinvolgerà almeno 12 medici di medicina generale di Milano e provincia. Ciascun Sperimentatore (medico di medicina generale) effettuerà questo studio osservazionale nel rispetto delle GCP all'interno del proprio ambulatorio, senza inviare i pazienti ad alcun centro convenzionato con il Servizio Sanitario Nazionale. In particolare non implementerà spese diagnostiche particolari, né l'uso di alcuna specifica classe di farmaci antiipertensivi, nel pieno rispetto di tutte le norme dell'attuale Convenzione Nazionale per la medicina generale. Docleader
S.r.l., la C.R.O. dello studio, sarà responsabile della
finalizzazione del protocollo, della richiesta di autorizzazione
al Comitato Etico del centro coordinatore, della realizzazione
e manutenzione della e-CRF e del sito Internet dello studio, della
preparazione e manutenzione del database dello studio, della formazione
degli Sperimentatori all'uso della e-CRF e sulle procedure dello
studio e del monitoraggio dello studio (queste ultime attività
in sinergia con il medico coordinatore degli Sperimentatori),
del data management e della stesura del rapporto statistico dello
studio. Questo
protocollo è in accordo con i principi definiti dalla 18a
Assemblea Medica Mondiale (Helsinki, 1964) e successive modificazioni
definite dalla 29a (Tokio, 1975), dalla 35a (Venezia, 1983), dalla
41a (Hong Kong, 1989) Assemblee Mediche Mondiali e dalla 48a (Somerset
Ovest, Sud Africa, 1996) e 52a (Edimburgo, Scozia, 2000) Assemblea
Generale. 12.1 Approvazione del comitato etico Come da circolare del Ministero della Salute del 02/09/2002, pur essendo questo uno studio osservazionale, il protocollo o proposta dello studio dovrà essere sottoposta all'esame del Comitato Etico del centro di coordinamento scientifico dello studio, che potrà procedere ad una formale approvazione oppure ad una semplice presa d'atto. 12.2 Informativa per il paziente e consenso informato Lo
Sperimentatore dovrà ottenere per iscritto il consenso
informato da parte del paziente partecipante allo studio, prima
che questi sia sottoposto a qualsiasi procedura collegata con
lo studio stesso. 13.1 Scheda Raccolta Dati (CRF) Tutti
i dati raccolti nello studio saranno registrati su una e-CRF appositamente
preparata per lo studio e residente sul personal computer del
singolo sperimentatore. L'accesso alla e-CRF avverrà tramite
autenticazione con ID e password. Per quanto attiene la compilazione
lo Sperimentatore sarà responsabile della fedele trascrizione
dei risultati degli esami laboratoristici e strumentali. Qualora
si renda necessario apportare modifiche si opererà come
segue: il dato errato sarà sovrascritto con quello corretto.
Il sistema registrerà la correzione e la data in cui questa
è stata apportata. 13.2 Monitoraggio dello studio Il
monitoraggio dello studio sarà effettuato dalla C.R.O.
Docleader S.r.l. mediante visite ai Centri e simultaneamente per
via telematica, in accordo con le Procedure Operative Standard
previste dalla normativa internazionale. 13.3 Procedure di controllo e di assicurazione della qualità Lo/gli
Sperimentatore(i) accetta(no) di eseguire lo studio in completa
aderenza al presente protocollo e di verificare e controllare
che le informazioni fornite e riportate sulla e-CRF siano il più
precise e accurate possibile. Data la sua natura osservazionale, questo studio non prevede una specifica copertura assicurativa. 15.0 Interruzione prematura dello studio l'Istituto Auxologico Italiano, centro di coordinamento scientifico dello studio, si riserva il diritto di interrompere lo studio in qualsiasi momento. Questa decisione sarà comunicata per iscritto allo Sperimentatore. Analogamente, se lo Sperimentatore dovesse decidere di ritirarsi dallo studio, dovrà darne immediata comunicazione scritta al centro di coordinamento scientifico dello studio. Tutta
la documentazione connessa allo studio sarà fornita in
condizioni di confidenzialità dal centro di coordinamento
scientifico dello studio allo Sperimentatore ed ai suoi collaboratori
designati. Nessuno di questi documenti potrà essere divulgato
a terzi non direttamente coinvolti nello studio senza l'autorizzazione
scritta del coordinatore. 17.0 Rapporto finale dello studio Il rapporto finale dello studio sarà preparato dall'Istituto Auxologico Italiano in ottemperanza con le GCP e ICH. Lo sperimentatore acconsente che i risultati dello studio in oggetto possano essere sottoposti a verifica da parte di organi nazionali e/o internazionali di registrazione e di controllo. A tale scopo, se richiesti dovranno essere forniti ai suddetti organi il nome, l'indirizzo, la qualifica e il tipo di coinvolgimento nello studio, dello Sperimentatore. I risultati del presente studio potranno essere pubblicati su riviste o presentati in occasione di convegni scientifici. Lo sperimentatore non potrà sottoporre a pubblicazione o presentazione tali risultati senza autorizzazione scritta da parte dell'Istituto Auxologico Italiano, che dovrà avere il manoscritto per almeno 30 giorni per eventuali commenti o revisioni. Per contro saranno richiesti i commenti dello Sperimentatore prima che l'Istituto Auxologico Italiano pubblichi i risultati. Qualsiasi pubblicazione dovrà riportare almeno i nomi dei membri del comitato scientifico dello studio e del medico coordinatore degli Sperimentatori. 19.0 Emendamenti al protocollo Si
specifica che le Appendici citate nel testo e allegate al presente
protocollo formano parte integrante di questo documento. 1. Guidelines Subcommittee of the World Health Organization-International Society of Hypertension (WHO-ISH) Mild Hypertension Liaison Committee. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999;17:151-183. 2. The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413-2446. 3. Julius S. Home blood pressure monitoring: advantages and limitations. J Hypertens 1991;9 (suppl.3):S41-S46. 4. Julius S, Ellis CN, Pasqual AV, Matice M, Hansson L, Hunyor SN, Sandler LN. Home blood pressure determination: value in borderline (labile) hypertension. J A M A 1974;229:663-666. 5. Kleinert HD, Harshfield GA, Pickering TG, Devereux RB, Sullivan PA, Marion RM, Mallory WK, Laragh JH. What is the value of home blood pressure measurement in patients with mild hypertension? Hypertension 1984;6:574-578. 6. Parati G, Pomidossi G, Casadei R, Mancia G. Lack of alerting reactions to intermittent cuff inflations during noninvasive blood pressure monitoring. Hypertension 1985;7:597-601. 7. Asmar R, Zanchetti A. Guidelines for the use of self-blood pressure monitoring: a summary report of the first interbational consensus conference. J Hypertens 2000;18:493-508. 8. Mancia G, Zanchetti A, Agabiti-Rosei E, Benemio G, De Cesaris R, Fogari R, Pessina A, Porcellati C, Salvetti A, Trimarco B. Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment-induced regression of left ventricular hypertrophy. Circulation 1997;95:1464-1470. 9. Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I, Nagai K, Kato J, Kikuchi N, Nishiyama A, Aihara A, Sekino M, Kikuya M, Ito S, Satoh H, Hisamichi S. Home blood pressure measurement has stronger predictive power for mortality than does screening blood pressure measurement: a population-based observation in Ohasama, Japan. J Hypertens 1998;16:971-975. 10. O'Brien E, Petrie J, Littler W, De Swiet M, Padfield PL, O'Malley K, Jamieson M, Altman D, Bland M, Atkins N. The British Hypertension Society protocol for the evaluation of automated and semi-automated blood pressure measuring devices with special reference to ambulatory systems. J Hypertens 1990;8:607-619. 11. Zamke KB, Feagan BG, Mahon JL, Feldman RD. A randomised study comparing a patient-directed hypertension management strategy with usual office-based care. Am J Hypertens 1997;10:58-67.
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